Dva nova rada objavljena u časopisu Nature opisuju kako neobičan bakterijski enzim Cas12a2 prepoznaje RNA stanica raka i potom razara njihovu cjelokupnu DNA, uzrokujući samouništenje stanice.
Znanstvenici su iskoristili neobičan CRISPR enzim koji, nakon što prepozna specifičnu RNA karakterističnu za stanice raka, divlje reže cjelokupnu DNA te stanice i uzrokuje njihovo samouništenje. Rezultati dvaju neovisnih istraživačkih timova objavljeni su u dva rada u prestižnom časopisu Nature, a pristup bi mogao otvoriti put liječenju tumora koje je dosad bilo iznimno teško ciljati konvencionalnim lijekovima.
Enzim o kojemu je riječ zove se Cas12a2 i dio je CRISPR sustava, skupa molekularnih alata koje bakterije prirodno koriste kao obrambeni imunološki mehanizam protiv virusa i drugih uljeza. Za razliku od poznatijih CRISPR-Cas9 enzima koji se koriste za precizno uređivanje genoma, Cas12a2 ne reže DNA na jednom točno određenom mjestu, nego nakon aktivacije nasumično usitnjava cjelokupni genetski materijal stanice. Yang Liu, molekularni biolog na University of Utah School of Medicine u Salt Lake Cityju i koautor jednog od radova, opisuje ovaj mehanizam riječima:
"It's a molecular kill switch that recognizes a particular RNA. This is basically a programmable chemotherapy."Slobodnim prijevodom: radi se o molekularnom prekidaču za ubijanje koji prepoznaje određenu RNA, a pristup u osnovi predstavlja programabilnu kemoterapiju.
Priča o Cas12a2 počela je gotovo deset godina ranije, kada je Ryan Jackson, biokemičar na Utah State University u Loganu, i njegovi kolege počeli proučavati mehanizam tog proteina. Pretpostavljali su da će se ponašati poput ostalih Cas enzima koji se koriste za uređivanje genoma, no eksperiment za eksperimentom davao je neočekivane rezultate. "Rekli smo: 'Pa ovo se ne ponaša kako želimo.' Optužio sam svoje studente da su kontaminirali protein", prisjeća se Jackson. Naposljetku su Jackson i suradnici, kao i drugi neovisni tim, shvatili da Cas12a2 funkcionira drukčije: nakon što prepozna RNA sekvencu koja odgovara njegovoj vodilja-RNA, enzim se aktivira i počinje nasumično rezati DNA, zbog čega zaražena stanica prestaje rasti. U prirodi, ovaj mehanizam ograničava širenje infekcije kroz populaciju bakterija.
Oba istraživačka tima usmjerila su Cas12a2 prema stanicama raka, i to posebno prema tumorima koje pokreću mutantni proteini koje je dosad bilo teško ili nemoguće ciljati konvencionalnim lijekovima. Jedan tim usmjerio je enzim prema RNA koju proizvode stanice s mutacijom u genu TP53, koji je izmijenjen u do 50 posto svih karcinoma. Drugi tim ciljao je RNA nastalu iz mutirane verzije gena KRAS, čiji mutantni proteini mogu uzrokovati nekontrolirani rast stanica i odgovorni su za neke od najopasnijih oblika raka. Rene Bernards, genetičar raka na Netherlands Cancer Institute u Amsterdamu, komentirao je otkriće s dozom humora: "How the hell does nature come up with a trick like that? But, whatever. We can make good use of it." Slobodnim prijevodom: kako je, dovraga, priroda došla na takav trik, ali svejedno, možemo ga dobro iskoristiti.
Dok su oba istraživačka tima objavila temeljne znanstvene rezultate, biotehnološka tvrtka Akribion Therapeutics sa sjedištem u Zwingenbergu u Njemačkoj već razvija terapiju temeljenu na ovom pristupu. Cilj je liječenje karcinoma glave i vrata uzrokovanih humanim papiloma virusom (HPV). Paul Scholz, suosnivač tvrtke i voditelj istraživanja i razvoja, koji je ujedno koautor jednog od objavljenih radova, navodi da je cilj prikupiti prve podatke iz kliničkih ispitivanja do 2030. godine. Važno je naglasiti da se radi o ranoj fazi razvoja terapije, a do odobrenog lijeka put je još dug i zahtijeva prolaz kroz sve faze kliničkih ispitivanja.
Pristup koji koristi Cas12a2 privlačan je upravo zbog mogućnosti ciljanja tzv. "nedostupnih" mutantnih proteina, poput onih koje kodiraju geni TP53 i KRAS, koji su dugo bili Ahilova peta onkologije. Enzim se može programirati da prepozna specifičnu messenger RNA, čime se u teoriji postiže selektivnost prema stanicama raka. Ipak, ključna pitanja o sigurnosti, isporuci enzima u ciljano tkivo i mogućim nuspojavama u kliničkim uvjetima još nisu odgovorena i bit će predmet daljnjih istraživanja. Detalji metodologije obaju radova dostupni su u časopisu Nature.
