Zwei neue Arbeiten in der Fachzeitschrift Nature beschreiben, wie ein ungewöhnliches bakterielles Enzym namens Cas12a2 RNA von Krebszellen erkennt und dann deren gesamte DNA zerstört, was zur Selbstzerstörung der Zelle führt.
Wissenschaftler haben ein ungewöhnliches CRISPR-Enzym genutzt, das, nachdem es spezifische RNA von Krebszellen erkannt hat, wild die gesamte DNA dieser Zellen zerschneidet und deren Selbstzerstörung auslöst. Die Ergebnisse zweier unabhängiger Forscherteams wurden in zwei Artikeln im renommierten Fachjournal Nature veröffentlicht, und der Ansatz könnte den Weg für die Behandlung von Tumoren ebnen, die mit herkömmlichen Medikamenten bisher äußerst schwer zu bekämpfen waren.
Das betreffende Enzym heißt Cas12a2 und ist Teil des CRISPR-Systems, einer Reihe molekularer Werkzeuge, die Bakterien natürlicherweise als Abwehrmechanismus gegen Viren und andere Eindringlinge nutzen. Im Gegensatz zu den bekannteren CRISPR-Cas9-Enzymen, die zur präzisen Genom-Editierung eingesetzt werden, schneidet Cas12a2 die DNA nicht an einer genau bestimmten Stelle, sondern zerkleinert nach der Aktivierung wahllos das gesamte genetische Material der Zelle. Yang Liu, Molekularbiologe an der University of Utah School of Medicine in Salt Lake City und Koautor einer der Arbeiten, beschreibt diesen Mechanismus mit den Worten:
"It's a molecular kill switch that recognizes a particular RNA. This is basically a programmable chemotherapy."Frei übersetzt: Es handelt sich um einen molekularen Tötungsschalter, der eine bestimmte RNA erkennt, und der Ansatz stellt im Grunde eine programmierbare Chemotherapie dar.
Die Geschichte von Cas12a2 begann fast zehn Jahre zuvor, als Ryan Jackson, Biochemiker an der Utah State University in Logan, und seine Kollegen begannen, den Mechanismus dieses Proteins zu untersuchen. Sie nahmen an, dass es sich wie andere Cas-Enzyme verhalten würde, die zur Genom-Editierung verwendet werden, doch Experiment um Experiment lieferte unerwartete Ergebnisse. "Wir sagten: 'Na, das verhält sich nicht so, wie wir es wollen.' Ich beschuldigte meine Studenten, das Protein kontaminiert zu haben", erinnert sich Jackson. Schließlich erkannten Jackson und Mitarbeiter sowie ein weiteres unabhängiges Team, dass Cas12a2 anders funktioniert: Nachdem es eine RNA-Sequenz erkennt, die seiner Leit-RNA entspricht, aktiviert sich das Enzym und beginnt, wahllos DNA zu schneiden, wodurch die infizierte Zelle aufhört zu wachsen. In der Natur begrenzt dieser Mechanismus die Ausbreitung einer Infektion in einer Bakterienpopulation.
Beide Forscherteams richteten Cas12a2 auf Krebszellen, und zwar speziell auf Tumore, die von mutierten Proteinen angetrieben werden, die mit herkömmlichen Medikamenten bisher schwer oder gar nicht zu bekämpfen waren. Ein Team richtete das Enzym auf die RNA, die von Zellen mit einer Mutation im TP53-Gen produziert wird, das in bis zu 50 Prozent aller Krebserkrankungen verändert ist. Das andere Team zielte auf RNA ab, die aus einer mutierten Version des KRAS-Gens entsteht, dessen mutierte Proteine unkontrolliertes Zellwachstum verursachen können und für einige der gefährlichsten Krebsarten verantwortlich sind. Rene Bernards, Krebsgenetiker am Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, kommentierte die Entdeckung mit einem Augenzwinkern:
"How the hell does nature come up with a trick like that? But, whatever. We can make good use of it."Frei übersetzt: Wie zum Teufel kommt die Natur auf so einen Trick, aber trotzdem, wir können ihn gut nutzen.
Während beide Forscherteams grundlegende wissenschaftliche Ergebnisse veröffentlichten, entwickelt das Biotechnologieunternehmen Akribion Therapeutics mit Sitz in Zwingenberg in Deutschland bereits eine auf diesem Ansatz basierende Therapie. Ziel ist die Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen, die durch humane Papillomviren (HPV) verursacht werden. Paul Scholz, Mitgründer des Unternehmens und Leiter von Forschung und Entwicklung, der zudem Koautor einer der veröffentlichten Arbeiten ist, gibt an, dass das Ziel sei, bis 2030 erste Daten aus klinischen Studien zu sammeln. Es ist wichtig zu betonen, dass es sich um eine frühe Phase der Therapieentwicklung handelt und der Weg bis zu einem zugelassenen Medikament noch lang ist und das Durchlaufen aller Phasen klinischer Studien erfordert.
Der Ansatz mit Cas12a2 ist gerade deshalb attraktiv, weil er die Möglichkeit bietet, sogenannte "unzugängliche" mutierte Proteine wie die von den Genen TP53 und KRAS kodierten anzugreifen, die lange Zeit die Achillesferse der Onkologie waren. Das Enzym kann so programmiert werden, dass es spezifische Boten-RNA erkennt, wodurch theoretisch eine Selektivität gegenüber Krebszellen erreicht wird. Dennoch sind zentrale Fragen zur Sicherheit, zur Verabreichung des Enzyms in das Zielgewebe und zu möglichen Nebenwirkungen unter klinischen Bedingungen noch nicht beantwortet und werden Gegenstand weiterer Forschung sein. Details zur Methodik beider Arbeiten sind in der Fachzeitschrift Nature verfügbar.
